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从CTL019的成功看未来CAR-T技术的发展趋势
发布时间:2016-03-24 17:09:53 作者: 浏览:1141次
 

  CAR-T是细胞治疗的一种,最初的细胞治疗是1985年从肿瘤中分离肿瘤浸润淋巴细胞开始进行细胞治疗。CAR 是从1989年开始,2008年开始TCR,2009年从以CD19为靶点开始CAR治疗。T细胞要杀死肿瘤,要有肿瘤特异性。同时激活第一信号通路,活化第二信号通路,只有两条通路都被激活,才能杀死肿瘤。但是在肿瘤患者体内,有很多方法可以抑制两条信号通路,从而实现肿瘤免疫逃逸。因此,科学家设计CAR来进行肿瘤治疗。第一代的CAR是单链抗体,但是在体内不能产生持久的效果;第二代加入了CD28,就有了较好的效果;第三代CAR 加入了更多的靶点。

  CD19-CAR-T的临床试验,各个家临床试验效果差异较大。主要原因有:不同的CAR,不同的表达增强子,不同的T细胞制备工艺,不同的细胞产品,不同的患者预处理和不同的患者筛选标准。做的比较好的有:MAKCC、NCI、UPennn。三者的CAR体内持续时间不同,前两者是在30天左右,后者大于4年左右。 诺华CTL019最新的临床数据,结果非常让人吃惊,完全缓解率在93%。但是其中的问题:7%(55/59)没有应答;20名患者1个月后复发(2/3患者CD19抗原丢失);33%的患者一年后依然保持很好的效果,不需要进一步治疗。

  CAR-T未来何去何从?CAT-T发展有四大挑战: 1、适应性窄:例如Her2,肿瘤患者表达率低。我们的解决方法:使用MUC1作为抗原。2、安全性:肿瘤上带的是肿瘤特异性抗原TAA,正常细胞也会表达TAA,因此脱靶是最重要的问题。解决方法:例如用EGFRvIII,只在肿瘤上表达,同时选取低亲和力抗体。其余的方法,例如双功能CAR-T 技术、自杀开关CaspaCIDe技术。3、有效性:实体瘤的三大屏障:免疫抑制微环境、细胞外基质、瘤内缺氧。免疫抑制微环境解决方法:趋化因子和趋化因子受体构建到CAR-T里面。细胞外基质屏障的解决方法:共表达肝素酶的CAR来增加肿瘤浸润。瘤内缺氧还没有很好的方法,目前正在尝试。 4、产业化难:高昂的治疗费用(30万美元的治疗收费,5万美元成本)。

  CAR-T主要的成功还是靶向CTL019,治疗血液里面的癌症,如果从CTL019换成别的靶点,换成实体瘤有什么难点?实体瘤主要有三大屏障:免疫抑制微环境、细胞外基质和瘤内缺氧。我们的解决方案:1、对于免疫抑制微环境,我们采用Armored CAR-T,其具有更好的抗肿瘤免疫抑制微环境的能力和肿瘤杀伤作用;2、肿瘤胞外基质屏障的解决方案,可以加入肝素酶,增强其对肿瘤的浸润效果。3、产业化问题,DC疫苗比CAR-T疫苗简单,但是商业模式上还是失败了。目前最大的产业化公司是诺华、Juno、Kite Pharma。CAR-T是第5代抗体技术,是异体的。目前主流的CAR-T技术是自体的,这样费用高,异体可以降低费用,成本小于1万美金。17天可以制备好异体CAR-T,可以供给数百人使用。

  我们不断完善国际一流CAR-T/CAR-NK技术平台,实现新一代细胞治疗技术产业化重任,并持续研发具有国际创新性的免疫治疗抗体药物,造福广大肿瘤患者。我们的细胞治疗线:能做的靶点都有涉及,其中4个要靶点今天主要推向临床(CD7、CD16、PD-1和MUC1)。CAR-NK是在自主开发的pNK16细胞上进行CAR的修饰,CAR-T 和CAR-NK相比,有更长的体内存活时间,前者大于5年,后者小于两个月。但是长期存在不一定是好事情,可能有更多的副作用。前者有IL-6的产生,因此有细胞因子风暴的风险。因此,CAR-NK的安全性更好,也更容易产业化。我们选择了CD7作为血液肿瘤靶点,选用T细胞来源的白血病和淋巴瘤作为适应症,这个适应症在临床上无药可治,更容易获得大力支持,能走向临床申报。我们选择MUC1作为实体瘤靶点,因为MUC1在肝癌,肺癌,胰腺癌和三阴乳腺癌中的表达率都很高。后续会继续开发PD1-CAR-pNK16,可以和CAR-T或者其它TAA-CAR-NK6进行联合使用,目前正在做临床前实验,下半年准备主要做临床实验。

  我们的展望:1、未来CAR技术还会继续发展。2、实体瘤的CAR-T治疗还会继续发展。


提问:

1、法国的CAR-T治疗后,又进行了骨髓治疗,到底是哪种治疗起了作用?

这一例,不能说明异体CAR-T 的效果。正是由于治疗的多种手段的联合应用,让问题难以说明。

2、基因敲除是否能解决免疫排斥?

全部敲除会被当成外来物,只能部分敲除。一方面,病人患者排斥能力较差,另一方面,如果存在问题,机体快速清除也是好事。国内现在没有哪家公司能完全解决。

3、为什么要做pNK16?CD19的结果怎么样?

异体CAR-T是目的,但是NK细胞更快,而且更容易产业化,因此我们先做了PNK16,希望做成一个平台,然后实现产业化。CD19的体外实验是非常好的,而且已经申报了专利,效果非常好的原因还不是十分清楚。